Где мы находимся в исследовании вакцины против ВИЧ?

Представляем Вашему вниманию перевод интервью, опубликованное на сайте amFAR  посвященное  международному дню вакцины от ВИЧ 18 мая 2018 года.

Доктор Роджер Сандерс является профессором вирусологии в Амстердамском университете и занимает должность преподавателя в Медицинском колледже Вайля Корнелла в Нью-Йорке. Он был одним из первых получателей стипендии amfAR Mathilde Krim в области фундаментальных биомедицинских исследований в 2008 году. «В критический момент моей карьеры», сказал д-р Сандерс в то время, «Стипендия Крима помогла мне продвинуться вперед». Сегодня он является наставником доктора Мариты ван Гилсу из Амстердамского университета, член-корреспондент «Krim Fellow» в 2016 году.

18 мая в День осведомленности о вакцинации от СПИДа д-р Rowena Johnston из AMFAR обратилась к доктору Сандерсу с вопросами о его работе с вакцинами и перспективах достижения эффективной вакцины в обозримом будущем.

Вы посвятили свою карьеру, изучая белок оболочки ВИЧ. Что вас заинтересовало?

Я начал заниматься этим, выполняя проект дипломной работы с Джоном Муром. Белок сразу привлек мой интерес, потому что он имеет решающее значение во многих отношениях. Что касается молекулярной вирусологии, то это механизм, с помощью которого вирус проникает в клетки. Он также играет решающую роль в том, как вирус выходит из гуморального иммунитета. В-третьих, будет важно индуцировать антитела против белка оболочки для вакцины, и поскольку белок оболочки настолько хорош в уклонении от иммунитета, это будет довольно сложной задачей. В-четвертых, белок оболочки также может стать мишенью для терапевтических вмешательств — уже есть лицензированные антиретровирусные препараты против оболочки вируса, и мы сами сделали некоторую  работу в этом направлении.

Это разнообразие подходов, которые вы можете видеть при рассмотрении белка оболочки, приводит к синергии. Например, взглянув на то, как вирус приспосабливается к терапии, мы смогли получить вирусные мутации, которые помогли нам разработать стабилизированную форму белка оболочки в конформации, которая напоминает то, что вы находите у людей, живущих с ВИЧ, которые мы использовали в наших проектах по вакцинации.

Вы и Джон Мур работали вместе, чтобы описать тример SOSIP в 2002 году. Что это такое, и к чему это исследование привело?

Тример SOSIP — это растворимая и стабилизированная версия функционального огибающего шипа. В человеке, живущем с ВИЧ, белок оболочки присутствует во многих формах, большинство из которых не функциональны. Вирус, вероятно, использует их как часть системы приманки — иммунная система делает антитела против приманки. Поэтому, если мы хотим заставить иммунную систему принимать широко нейтрализующие антитела, мы предположили, что было бы важно создать образец стабильной функциональной версии тримера белка оболочки. Нам показали, что это правильно, потому что SOSIP был первым белком, который, как показано, последовательно вызывают нейтрализующие антитела, которые эффективны против вирусов, полученных от пациентов. По-прежнему трудно создавать антитела, которые могут нейтрализовать различные штаммы ВИЧ, но различные исследовательские группы добиваются прогресса в этой области.

Когда мы создали обновленную версию тримера SOSIP в 2013 году, мы быстро поняли, что это станет хорошим инструментом для поиска широко нейтрализующих антител в крови пациентов. Мы сотрудничали с лабораторией Денниса Бертона и изолировали антитело под названием PGDM1400 , одно из наиболее мощных и широко нейтрализующих антител, которое мы имеем, и это антитело в настоящее время тестируется как терапевтическое.

Тример SOSIP также важен для определения структуры белка оболочки. Структура белка в настоящее время решена с помощью электронной микроскопии.

Над чем Вы сейчас работаете?

В основном мы продолжаем работать с тримерами (это сложная молекула, составленная из трёх одинаковых простых молекул)  SOSIP, при этом большая часть наших усилий направлена ​​на таргетинг  зародышевой линии. Когда иммунная система видит вирус, например, и начинает создавать антитела против вируса, постоянно настраивает антитела, которые  делает, чтобы приближаться и приближаться к лучшему и наиболее эффективному варианту антитела. Различные исследовательские группы обнаружили, что сам этот процесс, а не только конечный продукт, важен для эффективности антител. Поэтому мы используем тримеры SOSIP для запуска этого процесса создания антител на основе гипотезы о том, что представление уязвимых эпитопов антител в их естественном контексте (т. е. Тример огибающей) может оптимизировать конечный продукт.

В этом направлении мы наблюдаем очень интересных пациентов в амстердамской когорте, которые, естественно, делают исключительно сильные антитела. Мы используем тримеры SOSIP на основе изолятов вируса пациента, чтобы повторить процесс, с которым прошли эти исключительные антитела пациентов, чтобы стать настолько мощными.

Несколько протеинов SOSIP будут протестированы в клинических испытаниях в 2018-2019 годах. На данный момент они будут введены в виде белков, усиленных адъювантом, и мы будем смотреть, безопасно ли это и какие иммунные реакции они вызывают у людей.

В более долгосрочном будущем мы надеемся использовать наночастицы для доставки тримеров SOSIP, потому что мы узнали о вакцинах против вируса папилломы человека (HPV) и гепатита B, которые показывают белки на наночастицах, могут вызывать очень сильные антитела.

«Важно помнить, что нам, вероятно, в конечном итоге понадобится комбинированный подход для эффективной вакцины».

Существует огромная изменчивость вируса ВИЧ во всем мире, и это создает проблему для разработки вакцины. Каков наилучший способ преодолеть эту проблему?

Некоторые из подходов, которые мы обсуждали, могут помочь преодолеть проблему вирусного разнообразия. Если мы сможем использовать таргетинг на зародышевую линию, чтобы выбрать предшественники антител, которые могут стать широко нейтрализующими антителами, и использовать это в качестве основной части стратегии вакцинации с первичным повышением, мы могли бы следовать им с помощью вакцинного повышения, состоящего из коктейля с оболочкой тримером.

До сих пор тестируемые вакцины против ВИЧ не работали, как хотелось бы людям.Есть ли перспективные кандидаты в клинических испытаниях сейчас?

При рассмотрении кандидатов на вакцины, которые направлены на выведение широко нейтрализующих антител, в испытательном направлении есть по меньшей мере шесть кандидатов на вакцины, которые вступят в клинические испытания в этом году или следующем. Некоторые из них включают тримеры SOSIP, существуют подход зародышевого таргетинга, подход из нескольких групп и вакцинация на основе линии, основанной на пациентах из группы в Северной Каролине.

Хотя очень интересно, что так много кандидатов скоро перейдут в клинические испытания, важно иметь в виду, что нам, вероятно, в конечном итоге понадобится комбинированный подход для эффективной вакцины. Некоторые из этих кандидатов могут оказаться в расцвете сил, а другие — стимулом, и они могут быть объединены в расписание прививок с максимальной эффективностью.

В вашей работе основное внимание уделяется поиску путей предотвращения передачи ВИЧ. Видите ли вы какой-либо потенциал для своих исследований, чтобы помочь усилиям по профилактике или даже лечению ВИЧ-инфекции?

Широко нейтрализующие антитела могут использоваться различными способами, в том числе в качестве лечения или даже в рамках комбинированного подхода к лечению ВИЧ. Многие усилия на этом фронте выполняются другими, и они стремятся объединить средство с обратной задержкой с антителами, например, как стратегию шока и убийства.

Некоторые излечивающие факторы особенно сфокусированы на эффекторных функциях антител, включая их способность убивать клетки, инфицированные вирусом, а не только вирусные частицы в крови. Мы и другие работаем над тем, как модифицировать структуру и функцию антител для оптимизации их способности убивать инфицированные клетки. Это может сыграть роль в сокращении или даже устранении резервуаров ВИЧ.

Перевод Садыхов И. А.

Анкета волонета проекта «Чтобы Жить»